tiistai 20. maaliskuuta 2012

Ylikuormitus?

Tauko venähti jälleen pidemmäksi kuin oli tarkoitus, tuntuu olevan aina vain vaikeampaa löytää aikaa hauskoille harrastuksille.

Mutta tällä kertaa päätin perehtyä hieman erääseen rokotteita vastustavissa materiaaleissa usein toistuvaan väitteeseen, joka enkuksi tiivistyy ”too many too soon”. Väitteen mukaan lapset saavat nykyisin liian monta rokotetta, eikä pienen lapsen herkkä elimistö kykene käsittelemään näin suurta antigeenikuormaa kerralla, ja/tai rokotteet annostellaan liian tiheällä aikataululla, mikä aiheuttaa immuunijärjestelmän sekoamisen ja siten *tähän voit insertoida minkä tahansa sairauden mikä mieleesi tulee*. Intuitioni (se nk. anaalianturi) sanoo että tämä argumentti vetoaa vanhempiin erityisen hyvin, kuulostaahan se kovin ”maalaisjärkiseltä”. Lääkkeitäkin voi yliannostella, pakkohan rokotteillakin JOKU RAJA on olla. Kun vielä miettii rokoteohjelman muutoksia viimeisen vuosisadan aikana, tulee varmasti miettineeksi, olemmeko jo tämän rajan väärällä puolella.

Katson ensin hieman rokoteohjelman kehitystä viimeisen sadan vuoden ajalta. USA:n osalta löydän jonkinlaisen katsauksen rokoteohjelman historiaan täältä ja sen mukaan rokoteohjelma on kehittynyt seuraavasti: 1940 –luvulla isorokko + DTP (kurkkumätä, tetanus, hinkuyskä yhdistelmänä), 1950 luvulla lisättiin tähän polio, 1960 –luvulla MPR (tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko), 1970 –luvulla isorokko poistui, 1980 –luvulla lisättiin Hib (H. influenza tyyppi B) sekä hepatiitti B, 1990-2000 on lisätty vielä vesirokko, rotavirus, pneumokokki, hepatiitti A sekä influenssa (kaikki nämä eivät välttämättä ole rutiiniohjelmassa, en jaksa tarkistaa). Wau, aika massiivinen lista, siis 1900-luvun alussa 1 rokote (isorokko), vuosisadan puolivälissä 5 rokotetta ja nyt 14 eri rokotetta! Suomen tilanteesta löydän tällaisen jossa on taulukoitu rokoteohjelman historia. Kiinnostava eriäväisyys jenkkilän kanssa; tubi-rokote ei ole ollut siellä käytössä lainkaan. Saan Suomen tämänhetkisen ohjelman rokotteiden määräksi 11 (koska hepatiitit ja vesirokko eivät ole yleisessä ohjelmassa, eli nämä 3 rokotetta vähemmän kuin jenkkilässä). Onko tämä jo liikaa?

Tämä ”rokotteet ylikuormittavat immuunijärjestelmän” väite on jossain määrin hankala tutkailla, koska en ole koskaan saanut kunnollista selvitystä siitä, mitä se tarkoittaa. Mikä osa immuunijärjestelmästä tarkalleen ottaen ylikuormittuu? Miten tämä ylikuormitus todennetaan, miten sitä voidaan mitata, ja mitkä ovat sen seuraukset (no okei, seurauksena ovat tietty kaikki taudit mitä maa päällään kantaa)? Olen surffaillut ympäri nettiä ja joskus esittänyt kysymyksiäkin aiheesta, mutta tarkkoja vastauksia ei tunnu olevan tarjolla, eli kukaan ei osaa yksityiskohtaisesti kertoa, missä vaiheessa immuunivasteen käynnistymistä / muodostumista tämä ylikuormitus lyö päälle (how convenient).

Mutta kas, tätä asiaa on pyritty selvittämään tarkemmin tässä varsin mielenkiintoisessa kuvailevassa tutkimuksessa, jossa vanhempien käsityksiä ja mielipiteitä rokotteista kartoitettiin keskittyen nimenomaan tähän ylikuormituksen käsitteeseen – erityisesti MPR-rokotteen yhteydessä. Jutussa todetaan: A main concern parents raised about the current Childhood Immunisation Programme was that some children might be prone to ‘immune-overload’. Despite these concerns, few parents were able to articulate them in any depth: when asked to clarify what they meant by ‘overloading’ the immune system, the question was often met by silence. eli rokoteohjelmaa koskeva päähuoli vanhemmilla oli joidenkin lasten mahdollinen alttius immuunijärjestelmän ylikuormitukselle, mutta harva vanhempi osasi tarkemmin kuvata pelkoaan ja tarkennuspyyntöihin vastattiin yleensä hiljaisuudella. Sinänsä tämä ei ole yllättävää, sillä harvalla vanhemmalla on kovin tarkkaa käsitystä immuunijärjestelmän yksityiskohtaisesta toiminnasta.

Mutta jos nyt pohdin tätä ylikuormitusta, ja aloitan tarkastelun määrällisestä ylikuormituksesta – siis ajatuksesta että rokotteissa on niin paljon erilaisia antigeeneja että immuunijärjestelmän solut eivät kykene niitä käsittelemään ja sekoavat tämän seurauksena.

Mutta mikä on immuunijärjestelmän ”reagointikapasiteetti”? Kuinka moneen erilaiseen antigeeniin se pystyy vastaamaan? Tarkastelen kysymystä nyt nimenomaan adaptiivisen immuniteetin kannalta, sillä se on se haara, jolla on muisti ja joka siten on relevantti infektiosuojan kannalta (toisin kuin luonnollinen immuunivaste eli innate immunity jolla ei muistia ole). Adaptiivisen immuniteetin ”toimijasoluja” (effektorisoluja) ovat imusolut, T- ja B-solut, joilla on pinnallaan spesifinen antigeenia tunnistava reseptori (joko T-solureseptori TCR tai B-solureseptori BCR, joista jälkimmäiset toimivat myös liukoisina vasta-aineina eli immunoglobuliineina). Tämä reseptori on siis kolmiulotteiselta muodoltaan sellainen että siihen sopii jokin tietty antigeeni (tai tarkemmin epitooppi), vähän niin kuin avain sopii lukkoon (kumpi nyt sitten onkaan avain ja kumpi lukko). Erilaisia antigeenireseptoreja täytyy elimistössä olla tietenkin aika suuri määrä, koska potentiaalisia antigeenejakin on niin valtava määrä. Ja niin niitä onkin!

Ihmisellä on elimistössään noin 2 x 10E12 lymfosyyttiä (miten bloggerissa saa potenssin? E tarkoittaa tässä nyt "potenssiin"), joista 80% on T-soluja ja 15% B-soluja (loput nk. ”nolla”soluja). Näiden solujen reseptorit, siis TCR ja BCR, muodostuvat solujen kehittyessä, ja jollain tavalla niistä tulee rakentaa hyvin suuri määrä keskenään erilaisia reseptoreita, jotta monen erilaisen pöpön tunnistaminen onnistuisi. Tämä valtava diversiteetti (eli vaihtelevuus) luodaan imusolujen kehittymisen aikana yhdistelemällä pieniä palasia DNA:ta. Antigeenireseptoreita ei siis koodata genomissa yhtenä isona palasena (jolloin yhtä reseptoria vastaisi aina yksi geeni eli geenejä täytyisi olla yhtä monta kuin erilaisia reseptoreja – genomimme ei riittäisi tähän), vaan pieninä pätkinä, ja näitä pätkiä yhdistellään toisiinsa sattumanvaraisesti (tai todellisuudessa ei täysin sattumanvaraisesti mutta pääpiirtein) samalla kun solu kehittyy ja antigeenireseptori rakentuu. Aiheesta löytyy hyvänoloinen luento täältä. Sattumanvaraisten liitosten lisäksi geenipalojen liitoskohtaa muokataan (satunnaisesti), ja tämä lisää reseptorien monimuotoisuutta. Tämän mukaan TCR:n diversiteetti voisi (genomipätkien ja liitosten muokkausten perusteella) teoriassa olla jopa 10E15 luokkaa, mutta tätä toki rajoittaa elimistössä olevien T-solujen määrä (joka samaisessa jutussa sanottiin olevan 10E12 luokkaa) ja toisaalta se että osa näistä potentiaalisista TCR yhdistelmistä tuottaisi liian hyvin omia rakenteita tunnistavan reseptorin (autoreaktiivisuus) ja nämä karsitaan kehityksen aikana ns. negatiivisessa selektiossa. Myös BCR:n diversiteetti on hyvin laaja; tästä en onnistu löytämään hyvää katsaus-artikkelia, mutta tässä kirjassa (luku 3 taulukko 4.12) immunoglobuliinien (=liukoisia B-solureseptoreita) potentiaalisen diversiteetin arvioidaan olevan 10E13 luokkaa (TCR:n diversiteetti taas arvioidaan tuota mainitsemaani artikkeli-arviota suuremmaksi; 10E18).

Näinpä siis jokaisella imusolulla voisi teoriassa olla ihan omanlaisensa antigeenireseptori, mutta todellisuudessa samanlaisen reseptorin omaavia kyllä löytyy jonkin verran (varsinkin immuunivasteen jälkeen, kun vasteen käynnistäneitä antigeeneja tunnistavien solujen määrä on merkittävästi lisääntynyt). Esimerkiksi naiivien T-solujen (=eivät ole vielä kohdanneet antigeeniaan ja aktivoituneet, kts. esim. tämä) diversiteetin arvioidaan (tuossa yllä mainitussa artikkelissa) olevan ihmisellä noin 2,5x10E7, muisti T-soluilla se on arviolta 100 kertaa alempi (siis luokkaa 10E5). Muisti-solujahan muodostuu vasta immuunivasteen myötä – näinpä voisi siis ainakin äkkiseltään päätellä että immuunijärjestelmän on täytynyt reagoida noin 100 000 erilaista epitooppia kohtaan (yksi antigeeni sisältää yleensä useita eri epitooppeja), jotta tämä muistisoludiversiteetti on syntynyt (mutta reseptorien ”ristireagointi” toki monimutkaistaa laskelmaa, eli tätä ei nyt kannata ottaa vakavasti).

Erilaisia reseptoreita on siis valtaisa määrä ja kukin tunnistaa omaa epitooppiaan, tai oikeammin useampaa epitooppia. Reseptoreiden tunnistamisrepertuaari menee jossain määrin ”päällekkäin”, siis jotain tiettyä epitooppia todennäköisesti tunnistaa useampi erilainen reseptori; joku niistä sitoutuu epitooppiin ehkä voimakkaammin kuin muut eli on ”paras”, mutta muidenkin reseptoreiden sitoutumisvoimakkuus voi olla riittävä solun aktivointiin ja vasteen käynnistykseen eli yleensä yksi epitooppi stimuloi useampaa kuin vain yhtä T- (ja/tai B-) solukloonia. Ja kääntäen; yksi tietynlainen antigeenireseptori tunnistaa yleensä useammanlaista epitooppia, ei siis vain tasan yhtä. Tämän todella mielenkiintoisen (joskin jo hieman vanhan) kirjan luvussa 4 on yhteenvetoa aiheesta, ja siinä todetaan että yksi TCR tunnistanee jopa satatuhatta erilaista epitooppia (viite ja uudempaa tietoa aiheesta) eli antigeenireseptoreiden toiminnassa on mahdollisesti hyvinkin suurta päällekkäisyyttä. Tuossa ym. Nature-revarissa kylläkin hieman toppuutellaan tästä aiheesta, ja kerrotaan että näin suurta ristireagointia eri TCR:n kesken ei ehkä tapahdu in vivo, sillä kohtuullisen pienetkin vähennykset T-solureseptorien kokonaisdiversiteetissä näyttävät jättävän aukkoja / puutteita erilaisten antigeenien tunnistamisessa (mitä ei pitäisi tapahtua jos ristireagointi olisi noin suurta). Mutta joka tapauksessa jonkin verran ristireagointia on, varsinkin tietenkin (3-ulotteiselta) rakenteeltaan ”samannäköisten” epitooppien kesken, ja tämä varmistanee sen että mikrobin päästyä elimistöön paikalle sattuu edes jokunen T-solu jonka reseptori kykenee pöpön riittävän hyvin tunnistamaan, jotta immuunivaste käynnistyy. Olen (luennoilla ja kursseilla) kuullut arvion että noin yksi T-solu sadastatuhannesta – miljoonasta reagoi johonkin tiettyyn antigeeniin (/epitooppiin), ja immuunivasteen kuluessa tämä määrä nousee selvästi ollen vasteen päätyttyä jopa yksi solu tuhannesta.

Mutta summa summarum, imusolujen kyky tunnistaa erilaisia antigeeneja (tunnistusrepertuaari) on valtava eikä tätä kohtaa voi nähdäkseni ylikuormittaa millään antigeenimäärillä (olkoot se sitten peräisin rokotteesta tai infektiosta).

Mutta ovatko lapset jotenkin heikommin varusteltuja tässä tunnistuksessa, eli voiko jo ihan pienikin vauva tunnistaa näin valtavan määrän erilaisia antigeeneja? Etsiskelin muutaman katsauksen vastasyntyneiden vauvojen immuunivasteesta, mm. tämän, ja tämän sekä tämän. Lyhyesti muutama pääpointti sikiöajan ja neonataali ajan tapahtumista – mitä minä jutuista ymmärsin.

Imusolujen esiasteita ilmestyy ruskuaispussiin jo viikoilla 6-7. B-solujen tuotanto käynnistyy noin 8.viikolla (ensin maksassa, siirtyy myöhemmin luuytimeen), ja samalla viikolla alkaa myös T-lymfosyyttien erilaistuminen kateenkorvassa. Tähän erilaistumiseen ja kypsymiseen kuuluu oleellisena osana antigeenireseptorin koostaminen ja muodostaminen, tähän palaan myöhemmin. T-solujen määrä on loppuraskauden aikana, ja ensimmäisten kuukausien aikana syntymän jälkeen suurempi kuin aikuisilla. Myös laadullisia eroja aikuisiin on; tiettyjen ”alapopulaatioiden” (esim. CD4 / CD8 T-solujen suhteet, B-solujen eri tyypit) määrät ovat erilaisia reflektoiden mm. vastasyntyneen immunologista ”kokemattomuutta” (naiivi) eli sitä että antigeenialtistusta ei juuri ole ollut. Sekundaaristen lymfoidisten elinten (kuten imusolmukkeet) muodostuminen on valmis viimeisen kolmanneksen aikana, mutta niiden kypsyminen jatkuu noin 2 -vuotiaaksi saakka. Vauvat saavat sikiöaikana äidiltään ”lahjan” joka tarjoaa ”pöpösuojaa” elämän ensikuukausina; istukan läpi siirtyneitä vasta-aineita (nk. maternaaliset vasta-aineet). Mainittakoot että monilla eläimillä nämä vasta-aineet eivät siirry sikiöaikana istukan läpi, vaan vasta ensimmäisten elinpäivien aikana ternimaidon välityksellä. Äiti on muodostanut elämänsä aikana vasta-aineita tietenkin vain niitä antigeeneja kohtaan, joille hän on altistunut. Maternaaliset vasta-aineet eivät ole kovin pitkäikäisiä, ja niiden pitoisuus alkaa laskea jo muutamassa kuukaudessa. Riippuu monesta seikasta, miten nopeasti pitoisuus laskee merkityksettömälle tasolle (mm. tietenkin siitä, paljonko niitä on äidillä verenkierrossaan ollut). Imetyksen mukana vauvan ruuansulatuskanavaan pääsee myös vasta-aineita; nämä voinevat tarjota jotain suojaa erityisesti suolistoinfektioita vastaan. Maidossa on myös imusoluja, ja lukemissani jutuissa todetaan että näiden merkitystä vauvan kannalta ei tiedetä (mutta koska vauva on yleensä kudostyypiltään äidistä poikkeava, äidin T-solut voivat tuskin toimia vieraiden MHC-molekyylien kanssa yhdessä, vaikka ne pääsisivätkin suoliston läpi verenkiertoon). Vauvat ovat siis riippuvaisia oman aktiivisen immuniteetin muodostamisesta jo varhain. Vastasyntyneiden immuunivaste poikkeaa aikuisen vasteesta yleisesti ottaen mm. Th1/Th2 suuntautumisen suhteen; vauvoilla Th1-haara vaikuttaa toimivan heikommin, joskin tämä näyttää hieman vaihtelevan mikrobien välillä (esim. vastasyntyneiden sytomegalovirusvaste on Th1-haaraltaan parempi kuin aikuisilla mutta Th2-haaraltaan heikompi, HIV-vaste taas on heikompi molemmilta haaroiltaan) ja myös eri rokotteiden välillä (esim. BCG tuottaa vastasyntyneillä aikuisen kaltaisen vasteen, tuhkarokkorokote tuottaa alhaisemman Th1-vasteen, HeB-rokote alhaisemman Th1-vasteen mutta paremman Th2-muistivasteen sekä korkeamman vasta-ainetiitterin). Vertailevaa tutkimustietoa (ihmisillä) on vielä aika harvan infektion / rokotteen kohdalta.

Mutta palataan antigeenireseptoreiden tunnistuskapasiteettiin. Yritin etsiä arvioita vauvojen imusolujen reseptoreiden diversiteetistä, mutta en onnistunut löytämään numeerisia arvioita. Tässä jo yllä mainitussa jutussa käsitellään mukavan yksityiskohtaisesti (=näin tarkkaan en oikeastaan edes halua asiasta tietää) TCR:n ja BCR:n kehittymisvaiheita ja sikiön ja vastasyntyneen reseptoreiden eroja aikuisiin. Yksi ero näyttää olevan esim. se että vastasyntyneet tuottavat runsaasti polyreaktiivisia (=tunnistavat paljon erilaisia epitooppeja) vasta-aineita jotka sitoutuvat kohteisiinsa alhaisella voimakkuudella (affiniteetilla) ja jotka usein myös tunnistavat omia kudosantigeeneja (=autoreaktiivisuus). Lisäksi antigeenireseptorien rakenteessa on eroa erityisesti tietyssä sitoutumiskohdassa (CDR3), siten että sikiöiden & vastasyntyneiden diversiteetti on mahdollisesti hieman alhaisempi kuin aikuisten, mutta ei tiedetä varmuudella, mikä merkitys tällä erolla on vastasyntyneiden immuunivasteeseen (eli onko tämä ero syy havaittuihin toiminnallisiin eroavaisuuksiin). Reseptoreiden kypsyminen tältä osin ”aikuisen kaltaiseksi” tapahtuu pian syntymän jälkeen, BCR:n noin 2kk ikään mennessä, ja kypsymiseen ei vaikuta ulkoinen antigeenialtistus (esim. infektio).

Siispä – vauvojen reseptoridiversiteetti on ilmeisesti ”hieman” alempi kuin aikuisten (numeerisia arvioita en siis löytänyt), mutta jos miettii missä kertaluokissa joka tapauksessa liikutaan, tällä ei ole käytännön merkitystä rokotteiden, eikä ilmeisesti infektioidenkaan kannalta, erityisesti kun kypsyminen tapahtuu pian syntymän jälkeen.

Toki täytyy muistaa, että käsittelin tässä nyt vain ja ainoastaan tunnistamiskapasiteettia. Se, moneenko antigeeniin immuunijärjestelmä ihan oikeasti kykenee yhtä aikaa reagoimaan, on toinen kysymys. Miten elimistö kestää sen, jos hyvin suuri määrä imusoluista aktivoituu yhtä aikaa, alkaa lisääntymään yms. – koko imusolumäärän yhtäaikainen aktivaatio todennäköisesti tappaisi. Yritin etsiä tietoa siitä, miten monta eri T-solu / B-solukloonia yleensä aktivoituu infektioiden yhteydessä. Tässä jo aiemmin mainitun kirjan luvussa 6 sivutaan asiaa, mutta määristä ei puhuta mitään. Luvun alussa todetaan "Each parasite presents a large number of epitopes to the host's immune system. The immune response focuses on only a few of the many potential epitopes, a process called immunodominance.” eli kukin parasiitti (tarkoittaen tässä yhteydessä kaikki mahdollisia mikrobeja) tarjoaa isännän immuunijärjestelmälle suuren määrän erilaisia epitooppeja. Immuunijärjestelmä keskittyy näistä mahdollisista epitoopeista vain muutamaan; tätä kutsutaan immunodominanssiksi. Yritin etsiskellä tiettyjen infektioiden osalta tietoa näistä immunodominanteista antigeeneista, ja esim. hinkuyskän osalta löysin mm. tämän jossa on tutkittu joskus lapsena hinkuyskän sairastaneiden vastetta myöhemmin ja pyritty identifioimaan ne antigeenit, joita muisti tunnistaa. Tässä uudempi juttu, jossa tavoitteena on löytää uusia, potentiaalisesti suojaa indusoivia antigeeneja. Mutta onnistun löytämään hyvin heikosti varsinaista numeerista arviota infektion aikana aktivoituvista T- (ja B-) soluklooneista – liekö näin hankalaa asiaa juurikaan katseltu. Tässä jutussa mainitaan sentään jotain: ”For example with Haemophilus influenzae type b (Hib) conjugate vaccine, the immune system is exposed to only 2 antigens [polyribosylribitol phosphate polysaccharide (PRP) and a protein carrier], whereas immune responses develop to 50 or more antigens after invasive H. influenzae disease.” ja myöhemmin “A viral upper respiratory infection leads to the immune system responding to 4 to 10 different antigens; with streptococcal pharyngitis the immune system responds to as many as 50 different antigens.” Eli Hib-rokote tarjoilee immuunijärjestelmälle vain 2 antigeenia (PRP:n ja proteeinikantajan), kun invasiivisessa Hib-taudissa immuunivaste muodostuu 50 antigeenille (tai jopa enemmälle), ylähengitystie-virusinfektiossa immuunijärjestelmä vastaa noin 4-10 eri antigeeniin, ja streptokokki-laryngiitissä jopa 50 antigeenille. Viitteksi on annettu tämä kirja jota en pääse tarkistamaan. Yritän etsiä Hib:n osalta juttuja tarkistaakseni tiedon, mutta pikaetsintä ei tuota tulosta. No, joka tapauksessa immuunijärjestelmä ei lähde reagoimaan monimutkaisen, runsaasti erilaisia antigeeneja sisältävän patogeenin kaikkiin antigeeneihin, vaan ”valikoi” niistä joitakin, ja tämä pätee niin luontaiseen infektioon kuin rokotteeseen.

Mutta paljonko rokotteet sisältävät erilaisia antigeeneja? Tässä artikkelissa on erinomainen koontitaulukko eri vuosikymmeninä käytössä olleiden rokotteiden immunogeenisten proteiinien / polysakkaridien määrästä. Viime vuosisadan alussa, kun käytössä oli vain yksi rokote (isorokko), oli rokotteiden ”antigeenikuorma” noin 200 (=vaccinia-viruksen sisältämä määrä erilaisia proteiineja, poxvirukset ovat ”melkein bakteereja”, niin isoja ja monimutkaisia ne ovat.). 1960-luvun 5 rokotetta sisälsivät kaikkiaan reilu 3200 antigeenia. Ehdottomasti suurimman ”kuorman” aiheuttaa kokosolu-hinkuyskä (3000 kpl); kokonaiset bakteerithan sisältävät jo aika ison määrän erilaisia rakenteita. 1980-luvulla määrä oli parisensataa antigeenia pienempi, sillä isorokko oli poistunut. MPR-rokote tuotti vain 24 uutta antigeenia, sen verran yksinkertaisia viruksia nämä ovat. 2000-luvun rokotteet (11 kpl, taulukosta puuttuu HepA, influenssa ja rota jenkkiohjelman nykyrokotteista) tuottavat yhteensä noin 120 erilaisen antigeenin ”kuorman”. Siis 11 eri rokotetta, mutta antigeenikuorma on PIENEMPI kuin vuosituhannen alun yksi rokote! Tämä johtuu tietenkin siitä että nykyään osataan valmistaa ns. komponenttirokotteita, eli monissa rokotteissa käytetään vain niitä antigeeneja, jotka tuottavat suojan kannalta riittävän vasteen. Kokosolu-hinkuyskän vaihtaminen soluttomaan versioon pienensi antigeeni”kuormaa” dramaattisesti, nykyinen rokote sisältää siis vain 2-5 antigeenia (Infanrix: pertussis-toksiini, filamenttihemagglutiniini, pertaktiini – sisältö ilmeisesti hieman vaihtelee rokotteittain). Tämä vaihto tosin on todennäköisesti ainakin jonkin verran vaikuttanut suojaa huonontavasti, mutta toisaalta ilmeisesti myös sivuvaikutus-riskit ovat pienentyneet (tyypillinen vaihtokauppa; teho – turvallisuus).

Mutta, jos tosiaan on niin että liian suuri määrä antigeeneja rokotteissa aiheuttasi mitäikinävoitkuvitellakaan niin ongelmien olisi pitänyt ilmetä pikemminkin 60-90 luvuilla, eikä nyt kun rokotteiden antigeenimäärä on pienin mitä öbaut ikinä (rokoteaikakaudella) on ollut.

No, se määrällisestä ylikuormituksesta.

Entäpä ”laadullinen ylikuormitus”? Tässä aspektissa ongelmalliseksi muodostunee toki se, mikä määritellään ”laadulliseksi ylikuormitukseksi”. Mutta mietin nyt esim. sitä, onko yhdistelmärokotteiden stimuloima vaste yksittäisiä komponentteja kohtaan erilainen / heikompi kuin mitä se on yksittäisissä rokotteissa? Tämä ehkä menee osin (vai kokonaan?) myös tuonne määrällisen ylikuormituksen puolelle; mutta eroaako yksittäisrokotteiden stimuloima vaste yhdistelmärokotteista? Ihan mahdollista kyllä on, että eri antigeenit häiritsevät toisilleen tuotettavaa vastetta (ns. ”interferenssi”). Silmäilen joitakin tutkimuksia (abstrakteja), mm. tätä, tätä, tätä, tätä, tätä, tätä, tätä, ja tätä ja vaikka miten montaa muuta tutkimusta ja menen päästäni pyörryksiin (käy vaikka katsomassa – vastaavia on ihan silmitön määrä). Pääosin saan käsityksen että yhdistemärokotteiden stimuloima vaste ei ole (juurikaan) huonompi kuin yksittäisrokotteiden vaste (ja joskus yhtäaikainen annostelu jopa nostaa rokotevastetta, kuten tässä), joskin yleisimmin vastetta arvioidaan ”vain” vasta-ainetiitterimittauksella (mikä ei toki aina olisi relevantein mittari ja kuvaa vain yhtä vasteen ”haaraa” mutta kuten muistamme – ennen vasta-aineiden syntyä on pitänyt tapahtua jo aika paljon). Tämä katsaus ”vitosrokotteesta” (DTP-Hib-HeB) on pyrkinyt katsomaan tutkimuksia systemaattisesti näiden rokotteiden osalta (siten että Hib-komponentti on se joka irrotetaan erilleen), ja joutuu toteamaan että kliinisiä ”end-pointteja” käyttävät tutkimukset puuttuvat, joten ei voi olla varma yhdistelmärokotteiden tuottavan yhtä hyvän suojan infektioita vastaan kuin yksittäisten rokotteiden (ja diskussiossa mainitaan että osan taudeista insidenssi on niin pieni ettei sitä voi (kehittyneissä maissa) ”end-pointtina” käyttääkään ). Lisäksi sekä Hib:n että HeB:n osalta yhdet tutkimukset (seitsemästä) olivat todenneet yhdistelmärokotteen tuottavan heikomman vasteen näille komponenteille verrattuna yksittäisiin komponentteihin, mutta muiden komponenttien osalta ei eroa havaittu (mainittakoot että en ymmärrä miksi abstraktissa väitetään HeB:n osalta näin sillä kyseisen analyysin kuvassa esitetyt luvut eivät ole tilastollisesti merkitseviä?!?).

Mutta on siis toki mahdollista että jonkun osakomponentin stimuloima vaste jää heikommaksi yksittäisrokotteisiin verrattuna. Miten suuri merkitys tällä on kliinisesti? Ja onko tämä ”ylikuormitusta”? Meneekö immuunijärjestelmä ihan sekaisin, jos se ei reagoikaan johonkin komponenttiin ”riittävästi” (=yhtä vahvasti kuin yksittäisrokotteeseen)? Mistä immuunijärjestelmä tietää että sen olisi pitänyt reagoida paremmin? Tuleeko sille itseruoskinta päälle tällaisesta ”epäonnistumisesta”, ja kostoksi se menee sekaisin?

Mutta jatketaan ”laadullista ylikuormistusta” ajatuksella, että liian monta rokoteantigeenia (nimenomaan rokote, luontaiset infektiothan ovat terveellisiä, kuten tiedämme) aiheuttaisi jotain muuta häikkää immuunijärjestelmälle, ja sitä kautta heikentäisi sen toimintaa – aiheuttaisi immunosuppression, mikä puolestaan ilmenisi lisääntyneenä infektioherkkyytenä rokotuksen jälkeen. Teoriassa tämä on mahdollista, erityisesti elävien (virus)rokotteiden kohdalla. Esim. tuhkarokkovirusinfektio aiheuttaa voimakkaan (mutta ohimenevän) immunosuppression, mikä altistaa sekundaarisille infektioille, ja lienee suurin syy korkeaan kuolleisuuteen erityisesti kehitysmaissa. Myös tuhkarokkorokotteella on havaittu samankaltaisia vaikutuksia, mikä ei ole yllättävää elävällä rokotteella (luontaisen infektion matkiminen). Ero luontaisen infektion aiheuttamaan immunosuppression voimakkuuteen on kuitenkin merkittävä. Mutta voisiko tällä silti olla kliinistä merkitystä? Löydän aiheesta muutaman epidemiologisen tutkimuksen. Esim. tässä ei havaittu MPR-rokotteen lisäävän sairaalahoitoa vaativien (tiettyjen) infektioiden riskiä. Saman ryhmän jatkotutkimus - sama tulos. Myös muiden rokotteiden osalta potentiaalisesti lisääntynyttä infektioriskiä rokotuksen jälkeen on tutkittu, mm. tässä, tässä, tässä, tässä, tässä sekä tässä isossa Tanskalaisessa tutkimuksessa, jossa havaittiin 1 ”negatiivinen” assosiaatio (=lisääntynyt riski) Hib-rokotteen ja (sairaalahoitoa vaatineen) ylähengitystie-infektion välillä, joka tosin on hyvin vaatimaton suuruudeltaan. Lisäksi havaittiin lukuisia (tekstissä mainitaan 15, RR-kuva on niin epäselvä ettei siitä ota tolkkua, grrr) ”positiivisia” assosiaatiota (=pienentynyt riski eli suojaava vaikutus) eri rokotteiden ja tarkasteltujen infektiotautien välillä. Kehitysmaissakin on aihetta tutkittu, ja saatu ristiriitaisia tuloksia tässä ja mm. tässä sekä tässä, yhteenvetoa mm. tästä WHO:n raportista.

Mutta ei vaikuta siltä että rokotteet aiheuttaisivat immunosuppressiota ja sitä kautta lisääntynyttä infektioalttiutta, vaikka tokikin suurin osa tutkimuksista on katsonut nimenomaan sairaalahoitoa vaativia infektioita, eikä niinkään kotihoitoisia flunssia sun muita (kuinka todennäköistä olisi että vain lievät kotihoitoiset infektiot lisääntyisivät, mutta sairaalahoitoa vaativat eivät – en tiedä).

Entäs ”muu häikkä” immuunijärjestelmälle, kuten autoimmuniteetti? Tätä käsittelin Lydallin kirjan luvun 21 postauksessa, joten skippaan sen nyt. Myös rokotteiden yhteys allergioihin yms. tuli vilkaistuksi alumiinipostauksessa joten en sitäkään nyt pengo sen enempää. Lisättäkööt kuitenkin tämä joka vetää yhteen aihetta astman osalta, joskin on jo 10 vuotta vanha (pitkä aika immunologiassa). Myös rokotteiden yhteyttä joihinkin ”immunologisiin syöpiin”, kuten lasten akuuttiin leukemiaan on katsottu ainakin tässä, tässä ja tässä. Kaikkea mahdollista ei toki ole tutkittu, eli aina voi valita mieleisensä (kroonisen) taudin ja väittää rokotteiden aiheuttavan sitä, valinnanvaraa on valtavasti.

Mutta mikä on loppupäätelmä? Voiko immuunijärjestelmä ”ylikuormittua” rokotteista? En edelleenkään ymmärrä, mitä tämä ylikuormittuminen tarkalleen ottaen tarkoittaa, mutta nähdäkseni rokotteiden sisältämä antigeenimäärä on immuunijärjestelmän kapasiteettiin (tai luontaiseen antigeenialtistukseen) verrattuna se kuuluisa hyttysenpieru Saharassa (jos sekään). Muuttuuko immuunijärjestelmä jotenkin pysyvästi rokotteen seurauksena? No toivottavasti – onhan rokotteen tarkoitus stimuloida mahdollisimman pitkäaikainen muisti ja hyvä suoja kyseistä pöpöä vastaan. Aiheuttaako tämä muutos joitain pitkäaikaisia immuunijärjestelmän ongelmia ”sivutuotteena”? Toistaiseksi ei vaikuta siltä. Mikä ei toki sulje pois rokottamisen potentiaalisia haittavaikutuksia (katsauksia esim. tässä ja tässä). Jostain syystä eräs Anonyymi on saanut käsityksen että en tiedä rokotteilla sellaisia olevan.

Mutta sepä oli siinä tällä kertaa. Katsotaan koska löydän taas aikaa perehtyä seuraavaan aiheeseen, siemenetkin pitäisi kylvää kesää varten.

1 kommentti:

  1. Hyvä katsaus aiheeseen. Minusta tuntuu ennemminkin siltä länsimaissa ihmisten immuunijärjestelmää kuormitetaan aivan liian vähän. Pidän sitä yhtenä pääsyynä lisääntyneisiin allergioihin näissä maissa.

    VastaaPoista